Notre recherche

Notre recherche

La recherche promue par le FHU VASCOG est translationnelle,  favorisant les allers et retours entre les études fondamentales (recherche de  nouveaux mécanismes pathologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques, développement de nouvelles molécules), les études pré-cliniques (développements de modèles animaux pertinents, tests pharmacologiques) et les étude cliniques (tests pharmaceutiques, cohortes, épidémiologie).

Trois thématiques ont été particulièrement supportées:

Troubles cognitifs liés aux Accidents Vasculaires Cérébraux

Chez un patient sur trois, l’accident vasculaire cérébral (AVC) est associé avec le développement de troubles cognitifs (TC) ou de la démence, ce qui engendre une morbidité élevée. Considérant le vieillissement de la population, l’AVC est un des contributeurs majeurs de la future augmentation des TC et de la démence.

Malgré le poids important des démences post-AVC sur notre système de soin, il est crucial de développer des biomarqueurs qui permettront : (i) la détection précoce des risques de TC juste après l’AVC afin d’initier immédiatement des traitements préventifs, (ii) de pouvoir stratifier les patients et de proposer le recrutement des patients les plus à risque dans des essais cliniques testant des stratégies thérapeutiques innovantes et potentiellement curatives. Il existe en effet, juste après l’AVC, une fenêtre d’opportunité thérapeutique qui permettrait de préserver les compétences cognitives du patient.

Les traitements des TC post-AVC afin d’éviter la démence est notre seconde priorité critique de recherche clinique et de soin. La prévention secondaire des risques vasculaires et métaboliques post-AVC permet en effet de ralentir le développement des TC mais reste malheureusement insuffisante du fait de la non-adhésion des patients aux soins et de manque de traitements ciblant spécifiquement les mécanismes pathologiques.

Dans ce contexte de recherche, nous pouvons souligner quelques résultats des équipes du FHU VASCOG :

  • Développement d’un modèle de souris présentant une apparition de troubles mémorielles (reconnaissance d’objet, labyrinthe de Morris) Six mois après l’induction d’une ischémie cérébrale induite par l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne. Ces désordres cognitifs sont associés à des changements des neurones de la surface de l’hippocampe (Delattre et al, 2017);
  • Génération de nouvelles données sur la « modélisation » clinique des TC associés aux AVC. Premièrement, les TC pré-AVC ont été associés à des marqueurs soit vasculaires, soit dégénératifs (Aβ1-40 and Aβ1-42) ce qui suggère une origine vasculaire ou dégénérative des TC (Moulin et al, 2017). Secondairement, le profil des patients post-AVC les plus susceptibles de développer des TC a été établi à Lille et en collaboration avec des équipes munichoises (Moulin et al, 2016 ; Zietemann et al, soumis)
  • L’analyse de modèles animaux et de la cohorte de patients STROKEDEM a démontré  par l’utilisation multimodale de l’imagerie médicale, le rôle des déformations hippocampiques et de la disconnectivité du cerveau dans l’apparition des troubles, avec par exemple, l’identification de dysfonctionnements du réseau du cerveau dans tous les patients développant des TC post-AVC. (Delattre et al, 2017; Bournonville et al, sous presse). Projet financé par le FHU VasCog

Troubles cognitifs associés au diabète

La relation entre les métaboliques (liés aux glucides et aux lipides) et les désordres cognitifs est reconnu mais n’est pas encore bien comprise. Le FHU VASCOG supporte plusieurs projets étudiant l’impact des maladies liées au glucose sur la cognition :

  • L’investigation de la résistance à l’Insuline observée chez les patients de la maladie d’Alzheimer a mis en lumière une nouvelle voie physiopathologique de la MA impliquant un rôle inédit de la protéine Tau (Marciniak et al. 2017). En effet, la délétion de Tau entraine une résistance hippocampique à l’insuline avec une perte de la plasticité neuronale et des troubles de la mémoire dus à l’inhibition altérée de l’inhibiteur PTEN de la voie insuline. De façon intéressante, un effet anorexigène de l’insuline dans l’hippocampe a été observé ce qui peut induire des effets sur les maladies métaboliques périphériques. La perte de fonction de Tau dans la maladie d’Alzheimer pourrait donc initier et amplifier un cercle vicieux néfaste liant les dérégulations métaboliques périphériques (diabète..) et le développement des lésions Alzheimer.
  • Un nouveau modèle métabolique de syndrome cognitive a été développé chez des souris nourris avec un régime riche en graisse (High Fat Diet HFD) pendant 12 mois et caractérisé à 3, 6, 9 et 12 mois. Ce régime HFD induit des changements métaboliques importants (augmentation des tissus graisseux dans plusieurs régions, hypercholestérolémie, intolérance au glucose,…). A 6, 9 et 12 mois, les souris développent progressivement des déficiences cognitives qui ont été relié aux dysfonctionnement de l’unité neurovasculaire (Petrault et al., en préparation)

Quatre projets cliniques explorant l’impact réciproque du diabète et des troubles cognitifs ont également été supportés (voir section management clinique)

Troubles cognitifs liés aux lésions silencieuses du cerveau

La contribution des microhémorragies cérébraux (Cerebral microbleeds, CMBs) aux déficiences cognitives est inconnue pour le moment que cela soit dans la population générale ou chez les patients ayant une démence Afin d’étudier plus avant l’impact des microhémorragies « silencieuses », deux modèles expérimentaux ont été développés et validés :

  • Un premier modèle unique de microhémorragies corticales chez la souris a été obtenu de façon stable par administration stéréotaxique de collagénase (souris C57B6/7) ce qui induit des lésions dans le cortex cérébral observées à 24h par IRM. L’examen des souris « micro-lésées » 6 semaines après lésions, démontre un déficit métabolique de la zone lésée et des déficiences cognitives qui pourrait être modulés par l’administration de traitements (Bergeron et al, 2018) ;
  • Le deuxième modèle de souris micro-lésées consiste en des microhémorragies disséminées induites par l’administration systémique de microparticules (cyclodextrines). Les microhémorragies du cerveau obtenues semblent non péjoratives à 7 jours sur les cellules du cerveau et la cognition mais induisent sur le long terme (à 9 et 12 mois) des déficits cognitifs significatifs.

Plusieurs essais cliniques sont également en cours (re-start and 3ICH trials, Pr Cordonnier méta-analyses: Charidimou A et al. Neurology, 2017 and Stroke, 2017).