Contexte, objectifs et missions

Contexte, objectifs et missions

Le projet VasCog se focalise sur l'influence des facteurs de risque vasculaires et métaboliques sur l'apparition de troubles cognitifs en présence ou non d'un accident vasculaire cérébral. Il inclue des aspects de pratiques cliniques, d'éducation et de recherche.

Introduction et contexte

1. L’impact sociétal des troubles cognitifs est important et augmentera dans les prochaines décennies

Il est estimé que la prévalence des troubles cognitifs va doubler dans les prochaines 25 années, du fait de l’augmentation de l’espérance de vie et du vieillissement de la population. Cela se traduira essentiellement par l’augmentation de la prévalence de la maladie d’Alzheimer et des pathologies vasculaires dans les cerveaux « vieillissants ». Ce véritable « Tsunami » aura des répercussions sur toutes les spécialités médicales du fait de fréquents problèmes médicaux concomitants, apparemment non liés (tels que les fractures de la hanche, les troubles cardiaques ou rénaux…) mais dont l’évolution est en fait fortement impactée par la présence de troubles cognitifs chez le patient. Au-delà de l’aspect purement médical, les conséquences seront également majeures pour l’entourage du patient et pour la société du fait des coûts socio-économiques de la prise en charge de la dépendance.

2. Les lésions vasculaires cérébrales amène une apparition précoce des signes cliniques de désordres neurodégénératifs et cognitifs

L’association des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de troubles cognitifs (démence) est fréquente et peut être détectée soit durant du bilan diagnostique des patients en Centre Mémoire, soit lors du suivi d’un patient ayant subi un AVC. Les lésions ischémiques ou hémorragiques mènent à un haut risque de troubles cognitifs et de démence : Environ 1 patient sur 10 présente une démence avant le premier AVC, 1 patient sur 10 développera des troubles cognitifs après le premier AVC et plus de 1 patient sur 3 développera des troubles lors d’AVC récurrents. L’apparition de signes cliniques de troubles cognitifs neurodégénératifs peut être plus précoce en cas de lésions neuro-vasculaires et peut être retardé si un traitement préventif efficace est administré. L’hypothèse est que les infarctus et hémorragies cérébraux n’induisent pas eux-mêmes les troubles cognitifs mais vont accélérer l’apparition précoce des signes de la maladie d’Alzheimer chez des patients en phase préclinique de la maladie.

Cette hypothèse qui n’a pas été contredite depuis plus de 18 ans, a même été renforcée par des études neuro-pathologiques démontrant que, pour une même charge en lésions de type Alzheimer dans le cerveau, les patients atteints par un AVC présentent un désordre cognitif plus sévère. Un essai clinique a également démontré qu’un traitement de l’hypertension systolique chez des patients âgés réduisait l’incidence de la démence en général dont le risque de démence de type Alzheimer.

Comme les causes vasculaires de désordres cognitifs sont répandus et souvent évitables, les patients pourraient bénéficier d’une détection et traitements précoces de ces facteurs de risque. Un diagnostic correct de désordres cognitifs ou de démence d’origine vasculaire devient donc un enjeu important. Il faut également garder à l’esprit que les troubles cognitifs majeurs post-AVC ne sont que la pointe de l’iceberg et ne comptent que pour une petite part des conséquences cognitives des AVC, dont les conséquences sont représentés majoritairement par des désordres cognitifs sans démence (Mild cognitive Impairment MCI).

3. Les facteurs de risque vasculaires sont soupçonnés d’influencer la progression des désordres cognitifs (en absence d’AVC)

Même en l’absence d’accidents neuro-vasculaires, les facteurs de risque vasculaires influencent les troubles cognitifs des patients. Ces facteurs neuro-vasculaires peuvent être d’origine endothéliale (tension artérielle, syndrome d’apnée du sommeil, chirurgie cardiaque…), métabolique (diabète, dyslipidémie, syndrome métabolique, hyper-homocystéinémie, environnemental (tabagisme, autres agents toxiques) ou d’autres origines telles que l’inflammation (infection, sepsis) ou l’hyper-phosphorylation des protéines Tau induite par des agents anesthésiques.

Tous ces facteurs peuvent concourir à une apparition précoce d’un processus dégénératif “silencieux” conduisant à des troubles cognitifs et plus tard à la démence.

4. Les facteurs de risque vasculaires: des cibles potentiels pour le prévention des troubles cognitifs

Les facteurs de risque vasculaires sont des cibles plus que légitimes pour prévenir les troubles cognitifs, quels que soient leurs mécanismes : vasculaires, dégénératifs ou mixtes. L’optimisation de leur prise en charge pourrait en théorie, prévenir les troubles cognitifs chez des patients à « Alzheimer silencieux » présentant des lésions vasculaires. Cette hypothèse est soutenue par deux études indépendantes basées sur l’ensemble de la population au Royaume Uni et au Danemark qui démontrent – après ajustement des paramètres confondants- que le déclin cognitif était plus marqué dans les cohortes plus anciennes par rapport aux cohortes de patients plus récentes. L’explication serait la meilleure prise en charge des facteurs de risque vasculaires (hypertension, …)

Plusieurs essais cliniques randomisés indiquent que les traitements contre l’hypertension peuvent éviter l’apparition de la démence, particulièrement du type Alzheimer, chez les patients hypertendus de 60 ans et plus. Une récente méta-analyse démontre l’effet bénéfique des statines dans la prévention de la démence et de la perte de mémoire. Une étude observationnelle de notre cohorte incluant 233 patients présentant la maladie d’Alzheimer, suivis sur 4 ans, a montré que le déclin annuel du test MMS (Mini Mental State) était significativement plus faible chez les patients pour lesquels les facteurs de risque vasculaires étaient traités, comparé aux autres patients (1,5 points ± 2,5 points versus 2,5 points ± 2 points, p>0.04).

De plus, les facteurs de risque vasculaires et métaboliques ont également été identifiés comme ayant une influence négative sur la réponse aux traitements symptomatiques et curatifs testés sur la maladie d’Alzheimer, ce qui explique qu’ils doivent être pris en compte lors du développement des essais cliniques afin d’optimiser l’efficacité du traitement.

5. How can vascular risk factors interfere with cognitive impairment?

Les interactions entre les facteurs vasculaires, métaboliques et les troubles cognitifs représentent une opportunité pour mieux comprendre les processus physiopathologiques du déclin cognitif au-delà de la cascade amyloïde et Tau, car des facteurs vasculaires, métaboliques, oxydatifs et inflammatoires sont également impliqués dans la maladie d’Alzheimer.

  1. Ces facteurs vasculaires et métaboliques peuvent induire des déficiences cognitives selon différents mécanismes :Lésions symptomatiques du cerveau (infarctus et hémorragies cérébrales);
  2. Lésions silencieuses du cerveau d’origine vasculaire (leucoaraiose, micro-saignements, infarctus et hémorragies silencieuses, atrophies secondaires). Ces lésions d’origine vasculaire peuvent être suffisamment sévères pour entrainer une déficience cognitive en l’absence de toutes autres pathologies. Elles peuvent être également moins sévères et contribuer à la charge lésionnelle du patient dans le stade pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer;
  3. Effets directs des facteurs de risque vasculaires sur les fonctions cognitives, comme démontré pour l’hyperglycémie, associée à des désordres de la potentialisation à long terme, base neurobiologique des processus d’apprentissage et de mémorisation;
  4. Interactions avec les physiopathologies spécifiques des processus neuro-dégénératifs (amyloïde ou tau), puisque les facteurs vasculaires et métaboliques modulent les cascades amyloïde et Tau associées à la maladie d’Alzheimer;Effet direct sur les processus neuro-dégénératifs, en particulier l’atrophie hippocampique qui serait liée principalement à l’effet toxique du peptide amyloïde. Cependant d’autres facteurs pourraient également avoir un effet délétère sur l’hippocampe, accélérant l’atrophie : notre groupe a montré que des lésions vasculaires dans le cortex et le striatum amènent à long terme à une atrophie hippocampique, en relation avec une décroissance dans l’expression de BDNF (données non publiées). L’hypertension artérielle et l’hyperglycémie sont également associées avec l’atrophie hippocampique. L’évolution de cette atrophie en lien avec les facteurs vasculaires, inflammatoires et métaboliques est intéressante à étudier pour mieux comprendre l’influence des comorbidités sur l’évolution du déclin cognitif lié à la maladie d’Alzheimer.

Une meilleure compréhension du rôle des facteurs de risque vasculaires et métaboliques dans la pathogénèse des désordres cognitifs, l’identification de signes prédictifs d’évolution et le développement de nouvelles stratégies de prise en charge (incluant les médicaments, la nutrition, l’activité physique, …) peuvent amener à une véritable prévention de ces désordres connus pour être d’origine essentiellement dégénératifs.

Afin d’explorer les aspects précliniques et cliniques de cette question scientifique, nous nous focalisons sur

  1. la caractérisation du rôle des facteurs vasculaires et de leur mécanismes d’action par imagerie médicale et analyses biologiques sur des cohortes de patients présentant soit une déficience cognitive légère (MCI pour Mild Cognitive Impairment) soit un accident cérébral vasculaire ;
  2. L’étude de modèles animaux reproduisant de façon pertinente les situations cliniques de comorbidités (obésité, diabète, lésions vasculaires…);
  3. La mise en place d’essais cliniques de phase 2/3 qui intégreront ces comorbidités dans le développement des protocoles.

Objectifs

Durant ce projet de 5 ans, nous allons étudier des patients âgés présentant des désordres vasculaires, métaboliques et inflammatoires ainsi que des patients ayants des troubles cognitifs. Le projet FHU VASCOG va ainsi nécessiter une approche transdisciplinaire et multimodale.

Les objectifs du FHU VASCOG sont d’identifier :

  1. Les interactions des facteurs vasculaires avec les facteurs génétiques, de mode de vie et de genre engendrant différentes pathologies du vieillissement et leurs interactions ;
  2. Comment les déterminants vasculaires et métaboliques vont enclencher des désordres cognitifs en lien ou non avec les processus neurodégénératifs ;
  3. Les biomarqueurs qui pourront évaluer chez les modèles animaux et l’humain l’impact des facteurs vasculaires et métaboliques sur le fonctionnement cognitif. Ces nouveaux biomarqueurs du cerveau et des dysfonctionnement cognitifs ainsi que des altérations moléculaires et cellulaires, vont consister en des outils biologiques, électro-physiologiques et psychophysiologiques, des images morphologiques et neurofonctionnelles ainsi que des analyses quantitatives post-mortem.
  4. Les valeurs prédictives positives et négatives de cette « matrice de comorbidité » en utilisant les biomathématiques linéaire et non linéaires (réseaux neuronaux artificiels) et des modélisations ;
  5. De nouveaux paradigmes pharmacologiques et thérapeutiques pour traiter les désordres cognitifs vasculaires ou métaboliques dans des stratégies curatives ou symptomatiques mais aussi pour tester l’impact des désordres cognitifs sur l’effet des médicaments pour traiter mes facteurs de risque vasculaires et métaboliques.

Un élément clés du FHU VASCOG est de comprendre le cerveau « pathologique » et l’altération cognitive durant le vieillissement. Grâce à l’approche multidisciplinaire et transversale du projet et l’échange d’expertises des équipes cliniques et scientifiques déjà reconnues à l’internationale, le projet du FHU VASCOG contribuera à la place de Lille comme centre de référence dans ce domaine.

Résultats attendus

Recherche

Nous allons déterminer si la prise en charge précoce des risques vasculaires et métaboliques (hypertension artérielle, diabète, tabagisme,…), ou de maladies cardiaques (fibrillation artérielle, arrêt cardiaque…) ou de lésions vasculaires du cerveau (potentiellement silencieuses) va décroitre le poids du déclin cognitif sur notre société.

Les équipes du FHU ont déjà une expérience :

  • Dans les caractérisations cliniques, biologiques, génétique et d’imagerie des cohortes de patients afin de déterminer leur phénotypes et d’identifier les facteurs cliniques qui seront ensuite testés dans des modèles animaux ;
  • Dans l’évaluation multimodale des fonctions cognitives (échelles cliniques, paradigmes automatique, explorations neurophysiologiques, IRM morphologique et fonctionnel, IRM spectrométrique, imagerie métabolique…)
  • Dans la compréhension des éléments de base du neuro-développement et de la neuro-dégénération, afin de mieux identifier les cibles thérapeutiques potentielles.

Organisation de la prise en charge sanitaire

L’identification précoce de troubles cognitifs pouvant interférer dans le traitement de maladies chroniques (diabète, hypertension, maladie de Parkinson,…) nécessitera une meilleure prise en charge des soins. Cette prise en charge des patients va viser à la fois la diminution des symptômes et le ralentissement du processus dégénératif.

Education

Le programme éducatif du FHU va viser à mieux former les professionnels de santé sur les liens existants entre les facteurs vasculaires et métaboliques avec les déficits cognitifs et attirer les futurs chercheurs dans ce domaine de recherche. Le résultat majeur attendu est la dissémination de ces connaissances dans le corps médical, de favoriser l’émergence des sciences humaines et d’initier de nouveau programmes de formation utile à l’industrie.

Valorisation et partenaires industriels

Ce projet va permettre un renforcement des liens avec l’industrie au travers:

  • D’un réseau d’investigation, avec une emphase sur le design et la participation à des essais cliniques testant l’impact du changement de mode de vie ou de médicaments afin de prévenir les désordres cognitifs dans un contexte de risques vasculaires et métaboliques ;
  • Le développement de nouveaux outils et logiciels afin d’identifier les patients présentant des désordres cognitifs associés à des maladies vasculaires et métaboliques afin d’adapter la politique de santé dans ce domaine (Grand ANR, Alicante et INRIA) ;
  • Le développement de nouvelles approches thérapeutiques et préventives par la nutrition, les activités physiques, les médicaments, en collaboration avec le pôle « nutrition, Santé et Longévité » et le réseau d’entreprises biotechnologique du site.