Appel à Projets VASCOG 2018

Appel à Projets VASCOG 2018

Projet porté par le professeur Didier VIEAU (UMR-S-1172)

TaukIMet -Sensibilité à l’insuline et métabolisme périphérique dans un modèle murin knock-in pour Tau Pr

De nombreuses études soulignent un lien étroit entre Maladie d’Alzheimer (MA), obésité et diabète qui pourrait résulter d’une résistance centrale à l’action de l’insuline. Les mécanismes sous-tendant la résistance centrale à l’insuline dans la MA ne sont pas clairement identifiés et jusqu’à présent, ont été associés aux effets délétères des peptides amyloïdes. Récemment, nous avons montré que la surexpression de Tau favorise la voie de signalisation de l’insuline tandis que sa délétion provoque une résistance associée, en particulier, à une baisse des effets anorexigènes de l’insuline et à des troubles du métabolisme périphérique. La protéine Tau s’accumulant sous forme hyperphosphorylée et agrégée dans la MA, ces données permettent de formuler l’hypothèse que la perte de fonction de Tau au cours du développement de la maladie puisse expliquer, au moins en partie, via la résistance centrale à l’insuline, les troubles du métabolisme périphérique observés chez les patients. Notre projet s’intéresse au rôle de la protéine Tau dans le développement de cette résistance centrale à l’insuline.

L’objectif principal de notre projet est de démontrer que la perte de fonction pathologique de Tau induit une altération de la signalisation centrale à l’insuline hippocampique et hypothalamique associée à des troubles métaboliques périphériques. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle murin développé au laboratoire (souris knock-in ou Ki-V5) exprimant une protéine Tau humaine mutée sous contrôle du promoteur Tau endogène) soumis à un régime standard ou riche en graisse. A l’aide de ce modèle, par des approches biochimiques (dosages Elisa, western blot), moléculaires (qRT-PCR) et physiologiques (cages métaboliques, test de tolérance au glucose et à l’insuline) nous évaluerons les effets de la Tau humaine pathologique sur la sensibilité à l’insuline dans le cerveau (hypothalamus et hippocampe) et sur le métabolisme chez la souris. Ce projet novateur, qui vise à montrer les conséquences de la perte de fonction pathologique de Tau sur la signalisation centrale à l’insuline et dans les troubles métaboliques associés en périphérie, permettra de mieux comprendre les mécanismes d’insulino-résistance centrale et d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour enrayer les troubles de régulation du métabolisme glucidique.

Projet porté par le Dr Etienne ALLART (Service de Service de Rééducation Neurologique Cérébrolésion, CHRU de Lille – UMR1171)

Mise en évidence et bases neurales des troubles de perception des émotions Post-AVC

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) induisent des troubles moteurs, cognitifs et émotionnels. La prise en charge des AVC en phase aigüe a connu ces dernières années des avancées remarquables dans la prise en charge des patients, amenant une diminution des handicaps liées aux AVC. Cependant, troubles cognitifs et émotionnels et leurs conséquences restent encore sous-estimés, et leurs mécanismes mal connus. L’évaluation des troubles de la reconnaissance des émotions permet d’étudier une facette des troubles émotionnels après un AVC. Des études ont montré des déficits de reconnaissance des émotions dans la modalité visuelle et auditive (Yuvaraj et al., 2013). Ces troubles impactent la vie sociale, la qualité de vie et également les activités professionnelles (Yeates et al., 2016).

Malgré ces résultats, les bases cérébrales des troubles de la reconnaissance des émotions post AVC sont encore méconnues, notamment au niveau fonctionnel. Beaucoup d’études se basent sur l’effet de la localisation de la lésion, en postulant qu’une lésion droite amènerait plus de troubles émotionnels qu’une lésion de l’hémisphère gauche (voir par exemple, Borod et al., 1998). Les récentes avancées en neurosciences affectives d’une part et en imagerie fonctionnelle d’autre part nous permettraient de mieux comprendre les réseaux neuronaux à l’oeuvre dans les troubles émotionnels après un AVC et ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des bases neurales des troubles émotionnels post AVC. Des études précédentes, menées dans notre équipe ont montré un réseau fonctionnel cérébral perturbé 6 mois après un AVC enregistré au repos grâce à l’IRM fonctionnelle qui était prédictif des troubles cognitifs observé post AVC (Bournonville, 2018).

Alors que les troubles de reconnaissance des émotions ont été mis en évidence dans différentes modalités sensorielles après un AVC, la question des atteintes de l’interaction entre émotion et cognition n’a pas été explorée à notre connaissance. De plus, peu d’études ont exploré l’influence des troubles psycho-comportementaux (dépression, anxiété) sur les troubles cognitifs et émotionnels.

Les objectifs scientifiques sont d’étudier les bases cérébrales des troubles cognitivo-émotionnels à distance d’un AVC. Nous utiliserons une tâche de reconnaissance des émotions faciales dynamiques (via l’animation d’un avatar) couplée à un enregistrement EEG et IRMf. Nous recruterons 40 patients à distance de l’AVC.
Ce projet transdisciplinaire mobilise des services hospitaliers (service de rééducation neurologique, pharmacologie, neurophysiologie), une plateforme d’imagerie (Ci2C) et un laboratoire de recherche (U1171) rassemblant ainsi les compétences cliniques, scientifiques et techniques pour mener ce projet. Un partenariat universitaire avec l’Université de Genève (équipe NEAD, Pr Didier Grandjean), mondialement reconnue dans le domaine des émotions, permet de valider la méthode expérimentale d’exploration des troubles émotionnels après un AVC.

Projet porté par le Pr Florence Richard (CHU Lille – UMR1167)

Etude du rôle des facteurs de risque vasculaires et métaboliques dans le déclin cognitif lié à l’âge. Etude PRIME-COG

Objectifs : Etudier les relations entre facteurs de risque vasculaire, marqueurs de l’inflammation et métaboliques mesurés à l’inclusion (1991-1993) et niveaux de fonctions cognitives (évaluée par téléphone en 2019) à 75 ans et plus, dans une cohorte d’hommes habitant la communauté de Lille et âgés de 51 à 59 ans en 1991-1993.

Justification: Le déclin des fonctions cognitives lié à l’âge est marqué par une grande hétérogénéité. Ce déclin est à la fois sous dépendance de facteurs environnementaux et génétiques. Ce déclin peut entraîner des répercussions tant au niveau individuel que populationnelle. Il va s’additionner à celui causé par une démence et ainsi précipiter l’entrée dans la maladie. Ce déclin peut par ailleurs participer à la perte d’autonomie des personnes âgées. Les relations entre déclin cognitif lié à l’âge et facteurs de risque vasculaire, inflammation et marqueurs métaboliques ne sont pas claires. Peu d’études se sont intéressées à la relation entre ces facteurs mesurés à un âge moyen de la vie et niveaux de fonctions cognitives à un âge avancé. Certains de ces facteurs sont modifiables et pourraient faire l’objet d’une prise en charge qui pourrait prévenir ou diminuer l’importance du déclin cognitif lié à l’âge.

Méthode : La cohorte PRIME a permis d’inclure en 1991-1993, 2633 sujets domiciliés dans la communauté urbaine de Lille. Les sujets ont bénéficié alors d’un recueil systématique de leurs facteurs de risque vasculaire : hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie, indice de masse corporelle, consommation de tabac, etc… Ils ont également eu des mesures de concentrations plasmatiques de marqueurs de l’inflammation et de marqueurs métaboliques et ont  été tous génotypés pour le polymorphisme epsilon de l’APOE. Ces sujets ont bénéficié d’un suivi cardiovasculaire de 20 ans. Au dernier suivi qui a eu lieu en 2011-2013, 1843 sujets étaient encore inclus dans la cohorte lilloise. Il est probable que depuis ce dernier suivi, certains sujets soient décédés ou présentent une démence ou aient déménagé. Cependant, dans l’hypothèse que nous perdions entre 30% à 50% de ces sujets, nous pourrions évaluer les fonctions cognitives de 921 à 1290 sujets. L’évaluation des fonctions cognitives sera réalisée par téléphone (l’échelle MoCA-5min). K Dujardin et son équipe qui ont validé l’échelle MoCA-5min seront chargés de former l’assistant de recherche clinique et apporteront leur expertise en termes d’évaluation neuropsychologique à ce projet.

Périmètres : Relations entre niveaux de fonctions cognitives et facteurs de risque vasculaire, marqueurs de l’inflammation et marqueurs métaboliques

Equipes impliquées :

  • UMR1167 (Directeur : Pr Amouyel), porteur du projet : Pr F Richard.
  • U 1171 (Directeur : Pr R Bordet), responsable du projet dans l’équipe : Pr K Dujardin

Projet porté par le Dr Karim BELARBI (UMR1171)

COGNITIVE AND HIPPOCAMPAL CHANGES FOLLOWING GLUCOCEREBROSIDASE INHIBITION IN A MURINE MODEL OF SYNUCLEINOPATHY

Increasing data point that a deregulation in the metabolism of sphingolipids could contribute to the cognitive impairment in neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease and Alzheimer disease. For instance, deficits in the enzymatic activity of glucocerebrosidase have been associated with more severe cognitive impairment in Parkinson’s disease and with dementia with Lewy bodies. A link with neuroinflammation is suspected as the accumulation of glucocerebrosides (the substrates of glucocerebrosidase) leads to the activation of the inflammasome as described in Gaucher disease and has been implicated for example in atherosclerotic plaque inflammation. However, so far, studies testing how glucocerebrosidase deficiency impacts on specific cognitive functions and on brain region that serve cognition with in-depth analysis of inflammatory pathways are lacking. We already initiated a study investigating the effect of a pharmacological inhibition of glucocerebrosidase in transgenic mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein (Thy1-aSYN mice). Our preliminary results show that the inhibition of glucocerebrosidase causes sensorimotor deficits, accumulation of glucocerebrosides and increases the number of microglial cells in the brain of Thy1-aSYN mice. Here we propose to further explore the link between sphingolipids and cognition impairment by determining how the inhibition of glucocerebrosidase impacts on object recognition memory, spatial learning and memory and anxiety in Thy1-aSYN mice. We will moreover analyze key immune factors involved in the activation of the inflammasome and neuroinflammation (i.e. NLRP3, pro-form/cleaved caspase 1, pro-form/cleaved IL-1beta, TNF-alpha, IL-6 and IL-18) both in the plasma and in the hippocampus of Thy1-aSYN mice. This project will contribute to the identification of predictors of cognitive impairment (e.g. potential biomarkers to be validated in patients cohorts such as Convergence cohort, Lille), therefore informing future diagnostics development and clinical trials.

Projet porté par le Dr Olivier Pétrault (UMR1171)

Découplage fonctionnel neurovasculaire lors d’un déclin cognitif induit par des troubles du métabolisme: Exploration éléctrophysiologique et vasculaire dans un modèle murin.

Le déclin cognitif est défini comme un déclin progressif de la capacité cognitive avec l’âge. Bien qu’il ne conduise pas nécessairement à la démence qui impacte directement les activités de la vie quotidienne, le vieillissement pourrait inclure une légère altération de la mémoire ou des fonctions exécutives influencées par le style de vie. Aujourd’hui, les investigations cliniques s’accordent à dire que la présence à l’âge moyen d’au moins 3 troubles du métabolisme souvent regroupés sous le terme de syndrome métabolique, multiplie par 2,5 le risque de développer une démence à un âge avancé. Toutefois, la complexité des tableaux cliniques (pathologies confondantes) des sujets âgés pris en charge, ne permet pas d’identifier de façon univoque le(s) lien(s) entre les troubles du métabolisme, l’âge et l’apparition d’une démence engendrée par une précipitation d’un déclin cognitif.

Dans quelle mesure peut-on préciser ces liens ?

Nous avons développé un modèle murin à long terme (12 mois) qui reproduit la mise en place progressive de troubles métaboliques et d’un déclin cognitif léger. Ce modèle nous a permis de démontrer qu’à l’âge moyen et en dehors de toute pathologie confondante, ces troubles du métabolisme induisaient en particulier une altération de la flexibilité et de la mémoire de reconnaissance visuelle ainsi qu’une dysfonction des vaisseaux sanguins cérébraux. Ces altérations cognitives et vasculaires s’installent de façon synchronisée avec l’augmentation du dépôt de graisse viscérale. Ce modèle ouvre donc des perspectives d’études fonctionnelles et pharmacologiques pour comprendre l’apparition du déclin cognitif.

Des marqueurs cérébraux fonctionnels et/ou histologiques peuvent-ils être identifiés en amont de l’apparition d’un déclin cognitif induite par les troubles du métabolisme ? Telle est l’ambition de ce projet. L’utilisation de notre modèle expérimental nous permettra de suivre l’évolution des activités neurophysiologique et vasoactive du tissu cérébrovasculaire aux temps d’intérêt échantillonnés sur 12 mois encadrant l’apparition du déclin cognitif. Ce projet s’organise autour de 3 parties expérimentales complémentaires ayant pour objectif :

(i) de suivre l’intégrité du couplage entre la réactivité vasculaire et la neurotransmission ;

(ii) d’explorer sur le plan fonctionnel la balance entre les activités électriques inhibitrices et excitatrices des synapses ;

(iii) d’identifier un marqueur électrophysiologique (inhibiteur et/ou excitateur) déclencheur de la perturbation cognitive.

A la réalisation de ce projet, des pistes pharmacologiques à visée thérapeutique pourront être envisagées pour prévenir ou limiter l’apparition du déclin cognitif dans un contexte métabolique perturbé.