Appel à Projets 2016

Appel à Projets 2016

Projet du Dr David Blum (Directeur de Recherche, JPARC UMR-S-1172)

ResisTau – Quel rôle pour Tau dans la résistance centrale à l’insuline ?

Résumé des résultats

Le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) présente une résistance à l’insuline qui participe, par des altérations hippocampiques, aux troubles synaptiques/cognitifs et au développement des lésions mais également, via des effets hypothalamiques, aux déficits métaboliques périphériques des patients. Les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent largement inconnus. Au cours du projet ResisTau, nous avons démontré que la protéine Tau était un élément essentiel de la réponse cérébrale à l’insuline. En effet, nous avons prouvé par des méthodes éléctrophysiologiques et biochimiques que la délétion de Tau conduisait à une résistance hippocampique aux effets de l’insuline. Les mécanismes moléculaires sous-jacents passent par une inhibition de la protéine IRS-1, qui répercute en aval la fixation de l’insuline à son récepteur. Par ailleurs, nos travaux démontrent que Tau régule négativement l’activité de la lipide phosphatase PTEN, dont la fonction est de réguler négativement la signalisation de l’insuline, expliquant pourquoi une résistance centrale à l’insuline est observée chez les animaux dépourvus de protéine Tau. De manière intéressante, la perte de Tau est également responsable d’une inhibition des effets anorexigènes de l’insuline, une régulation hypothalamique, aboutissant à des troubles métaboliques périphériques, notamment une tolérance au glucose altérée. En lien avec des données expérimentales chez l’animal, nos données génétiques indiquent une association entre haplotypes de Tau et homéostasie glucidique chez l’Homme. Nos résultats démontrent donc pour la première fois que Tau est un acteur important de la régulation de la réponse cérébrale à l’insuline. Ceci suggère que la perte de fonction de Tau observée dans les cerveaux des patients atteints de maladie d’Alzheimer et de Tauopathies puisse être instrumentale dans le développement de la résistance centrale à l’insuline observée dans ces pathologies
neurodégénératives.

Publications

Ce travail a donné lieu à 3 publications. Les résultats expérimentaux ont été publiés dans “The Journal of Experimental Medicine” (Facteur d’Impact = 12 ; article joint à ce rapport). Deux revues sur invitation sont en préparation, l’une pour Neuroendocrinology et l’autre pour Médecine/Sciences.

Communications scientifiques

Ce travail a également donné lieu à différentes présentations acceptées en congrès (AD/PD meeting, Vienne, Avril 2017 ; Society for Neuroscience, Washington, Novembre 2017) et conférences (1st EuroTau meeting, Avril 2017 et conférence invitée au DZNE de Bonn, Octobre 2017).

Actions de communication

Ce travail a fait l’objet d’une communication large (presse médicale, presse scientifique, presse grand public par différents canaux. Les principaux articles, sans compter les reprises, sont indiquées ci-dessous :

Projet du Pr Anne VAMBERGUE (endocrinologue, diabétologue, CHRU Lille)

Prévalence des troubles cognitifs chez les patients diabétiques suivis en centre tertiaire.

Introduction

Le diabète est associé à des modifications cognitives diverses : le déclin cognitif subtil avec un risque évolutif faible, le trouble cognitif léger avec un risque de progression vers la démence, et la démence sous-tendue par un processus physiopathologique cérébro-vasculaire ou dégénératif de type Alzheimer. Certains facteurs aggravent les fonctions cognitives des patients diabétiques et les troubles cognitifs représentent des facteurs de mauvais pronostic chez les patients diabétiques. Ainsi, diagnostiquer les troubles cognitifs chez les patients diabétiques est essentiel en pratique clinique, cependant la fréquence de ces troubles cognitifs associés au diabète n’est pas encore définie.

Objectif

À partir d’un dépistage systématique, déterminer la fréquence, la gravité et l’étiologie des troubles cognitifs des patients diabétiques vus dans le service de diabétologie du CHRU de Lille.

Patients et méthodes

Patients : Tous les patients diabétiques de plus de 50 ans, hospitalisés dans le service de diabétologie ou d’hypertension artérielle.

Méthodes : Il sera systématiquement réalisé une évaluation globale des fonctions cognitives par la passation de la MOCA (Montréal Cognitive Assessment), administrée par un neuropsychologue. Un score £ 25 points à l’échelle MOCA est en faveur d’un dysfonctionnement cognitif et le patient est alors orienté vers une consultation mémoire du CHRU pour déterminer l’étiologie et le traitement du trouble cognitif. Cette étude fait appel à 3 équipes complémentaires travaillant en multidisciplinarité. Ce travail a obtenu l’accord du CPP en octobre 2015.

Résultats attendus

Entre novembre 2015 et mi-mars 2016, 299 patients diabétiques ont été sélectionnés, 186 ont été évalué par le test de MOCA dont 67 (36%) avaient un score < 25 points et ont été orientés en consultation mémoire. Nous souhaitons poursuivre cette étude encore 3 mois afin de confirmer cette prévalence dans un échantillon plus large et afin de mieux typer l’étiologie des troubles cognitifs.

Valorisation

Cette étude en montrant une fréquence élevée des troubles cognitif chez les patients diabétique permettra de sensibiliser les médecins et les patients à cette complication afin de les diagnostiquer et proposer une prise en charge adaptée aux capacités cognitives, dans le but à terme de réduire le risque d’erreurs thérapeutiques et de prévenir les hypoglycémies, mais aussi dans le but de prévenir ces troubles chez les patients diabétiques. Une filière de soin pourra être créée. Des études transversales explicatives sur les liens entre diabètes et troubles cognitifs pourront découler des données descriptives de ce travail préliminaire.

Projet du Pr Kathy Dujardin (Neuropsychologue, CHRU de Lille)

Validation en langue française de la version administrable par téléphone du Montréal Cognitive Assessment (MoCa)

Contexte

La prévalence des troubles cognitifs et de la démence est très élevée puisque selon l’organisation mondiale de la santé, 47,5 millions d’individus dans le monde sont atteints de démence et ce chiffre atteindrait 75,6 millions en 2030. De plus, environ 16 % des individus non déments présentent un trouble cognitif léger (une condition qui prédispose à la démence), avec une incidence croissante avec l’âge. Les troubles cognitifs sont l’une des principales manifestations des maladies neurodégénératives et une séquelle fréquente de la pathologie vasculaire cérébrale. Après un accident vasculaire cérébral, un patient sur dix développe une démence et ce ratio passe à un sur trois en cas de récidive d’AVC. L’impact sociétal des troubles cognitifs est majeur en raison de la perte d’autonomie qu’ils occasionnent. Ils sont l’une des principales causes d’institutionnalisation.

Objectif

L’un des objectifs de la fédération hospitalo-universitaire (FHU) VasCog est de prévenir l’installation et/ou l’aggravation d’un déclin cognitif en agissant, au moyen de paradigmes innovants, sur les facteurs de risque métaboliques et vasculaires. Ces facteurs (diabète, hypertension, obésité, dyslipidémie, …) sont en effet connus pour influencer la trajectoire cognitive d’un individu. Chez les sujets porteurs de ces facteurs de risque, ces troubles sont souvent présents plusieurs années avant le diagnostic d’un déclin cognitif mais ne sont pas détectés par manque d’instruments permettant un dépistage rapide et à grande échelle. Or, une détection plus rapide permettrait la mise en place de mesures préventives et thérapeutiques évitant ou retardant une évolution vers la démence.

L’objectif de ce projet est de valider en langue française une échelle de dépistage des troubles cognitifs dont les qualités psychométriques soient satisfaisantes et administrable par téléphone. Une fois validé, ce questionnaire pourrait être déployer par Sophia, le service d’accompagnement de l’Assurance Maladie pour les malades chroniques.

Méthodes

Cent vingt sujets volontaires, exempts de pathologies neurologiques, psychiatriques, métaboliques ou cardiaques, répartis en cinq classes d’âge et quatre niveaux socio-culturels, seront recrutés pour participer à l’étude. Trois groupes de 40 patients souffrant de pathologies motrices et cognitives, de la maladie d’Alzheimer ou de diabète seront également recrutés pour le groupe “pathologies”.
La version complète du MoCA et le MoCA-5min seront administrés à tous les participants, de façon contrebalancée. L’analyse des données permettra de déterminer la validité interne, la validité externe, la fidélité inter-examinateurs, la fidélité test-rest, la sensibilité et la spécificité du MoCA-5min.

Avancée du projet

Le protocole de l’étude a été validé par le Comité de Protection des Patients en avril 2017 et l’étude a démarrée fin juillet 2017. Le recrutement des sujets du groupe “pathologies” est maintenant terminé. Le recrutement des sujets sains est en cours.

Projet du Dr Michèle Bastide (MdC, UMR-S-1171)

Exploration neurovasculaire du déclin cognitif induit par un syndrome métabolique dans un modèle murin

Contexte et objectifs

Le syndrome métabolique désigne un ensemble de signes physiologiques qui vont favoriser les maladies cardiovasculaires mais qui pourrait également, comme il ressort de récentes enquêtes épidémiologiques, contribuer à la survenue d’un déclin cognitif. Ce lien serait particulièrement significatif et délétère lorsque les facteurs de risque vasculaire sont présents à un âge moyen (45-55 ans).
Comment les facteurs de risque vasculaire peuvent-ils influencer le cerveau et augmenter le risque de survenue d’un déclin cognitif ?

Quels sont les mécanismes potentiels sachant que les altérations métaboliques se mettent en place progressivement, insidieusement ?

Pour répondre à ces questions nous avons développé un modèle préclinique de syndrome métabolique induit par une alimentation enrichie en gras sur la souris. Les animaux sont suivis à long terme (12 mois), ce qui permet l’établissement progressif des désordres métaboliques. Nous avons validé la mise en place d’un syndrome métabolique et caractérisé les conséquences en termes de capacités cognitives en mettant en évidence un déficit très significatif de la mémoire épisodique. Ces premiers résultats valident ce modèle préclinique et nous permettent de poursuivre nos investigations par une exploration anatomique et fonctionnelle à différents temps, de 0 à 12 mois.

Trois axes vont être développés :

  • Les conséquences des altérations métaboliques sur les vaisseaux cérébraux ayant été peu étudiées jusqu’à maintenant, nous allons développer une étude ex vivo à la fois des artères piales isolées (artériographe d’Halpern) mais également des microvaisseaux par une approche originale sur tranches de cerveau qui permet d’aborder l’unité neurogliovasculaire.
  • Une approche in vivo sur les conséquences des altérations métaboliques sur les structures cérébrales va être réalisée par imagerie par résonance magnétique afin de visualiser les modifications anatomiques des régions impliquées dans les fonctions mnésiques (T2), les altérations fines du tissu neuroglial (ADC) et l’intégrité de la barrière hématoencéphalique (D*).
  • Une recherche de biomarqueurs. Pour cela, après sacrifice, les cerveaux prélevés seront dévolus soit à des études immunohistochimiques sur coupe afin de cibler l’intégrité neuronale, la plasticité synaptique, l’inflammation neuronale et/ou vasculaire ; soit à une analyse protéomique sur tranches afin d’identifier des modifications protéiques ou lipidiques dans les zones d’intérêt.

L’ensemble de ces résultats devrait permettre de mettre en lumière les conséquences cérébro-vasculaires à long terme du syndrome métabolique et de leurs implications dans la survenue d’un déclin cognitif tout en identifiant des marqueurs qui seront utilisés par la suite dans le cadre de modulations pharmacologiques. Ils constitueront également une base de données qui pourra être corrélée aux études cliniques initiées au CHRU dans le cadre du FHU Vascog sur la file active de patients diabétiques dont les premiers résultats montrent qu’une proportion importante d’entre eux présentant des déficits cognitifs. Par la suite ces données pourraient participer à la mise en place d’une cohorte clinique proposant des hypothèses mécanistiques.

Résultats

Un modèle préclinique a été développé avec succès au laboratoire dans le but d’étudier le lien qui unit la présence de plusieurs dérèglements métaboliques avec la survenue d’un déclin cognitif. Des souris nourries par un régime enrichi en graisses (HFD) sont suivies pendant 12 mois avec des évaluations tous les 3 mois (M3, M6, M9, M12) en comparaison de souris sous diète standard (ND). Lorsque nous avons obtenu le financement du FHU VasCog, notre modèle avait été caractérisé à la fois d’un point de vue métabolique (hypercholestérolémie, augmentation de la graisse viscérale, stéatose, intolérance au glucose) et cognitif (déficit en mémoire de reconnaissance visuelle). La suite du projet reposait sur les mécanismes sous-tendant la mise en place de ce déclin cognitif. Nous avions décidé de trois approches d’études :

  1. des conséquences sur les vaisseaux cérébraux,
  2. des conséquences sur les structures cérébrales,
  3. de la recherche de biomarqueurs.